Накратко за лоперамид

Лоперамид е мощен агонист на Мю (µ)-опиоидните рецептори. Въпреки че се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт, лоперамид се извлича почти напълно и метаболизира от цитохром Р450 в черния дроб (особено CYP3A4), където се конюгира, а конюгатите се екскретират в жлъчката. Поради това малко количество лоперамид достига системната циркулация. Показан е за лечение на остра диария.

История на лоперамид

• Лоперамид хидрохлорид е синтезиран за първи път през 1969 г. от Пол Янсен от Janssen Pharmaceuticalica в Beerse, Белгия, след предишни открития на дифеноксилат хидрохлорид (1956) и фентанил цитрат (1960).
• Първите клинични доклади за лоперамид са публикувани през 1973 г. в Journal of Medicinal Chemistry, като Янсен е един от авторите.
• Проучване срещу плацебо се провежда от декември 1972 г. до февруари 1974 г., като резултатите му са публикувани през 1977 г. в Gut, издание на Британското дружество по гастроентерология.
• През 1973 г. Janssen започва да популяризира лоперамид под марката Imodium.
• През декември 1976 г. Imodium получава одобрение от FDA на САЩ.
• През 80-те години на миналия век Imodium се превръща в най-продаваният лекарствен продукт против диария в Съединените щати. През март 1988 г. McNeil Pharmaceutical започва да продава лоперамид като лекарство без рецепта под марката Imodium A-D.
• В края на 80 -те години, преди изтичането на патента в САЩ на 30 януари 1990 г., McNeil започва да разработва Imodium Advanced, съдържащ лоперамид и симетикон за лечение както на диария, така и на газове. През март 1997 г. компанията патентова такава комбинация. Лекарството е одобрено през юни 1997 г. от FDA като Imodium Multi-Symptom Relief под формата на таблетка за дъвчене.
• През ноември 1993 г. лоперамид е пуснат като ородиспергиращи се таблетки, базирана на технологията Zydis (Таблетките Zydis се разтварят в устата в рамките на 3 секунди).
• През 2013 г. лоперамид под формата на таблетки от 2 mg е добавен към моделния списък на основните лекарства на СЗО.
• През 2020 г. беше открито от изследователи от университета Гьоте, че лоперамид е ефективен при убиването на клетки на глиобластом.

Фармакология

Антидиарейното действие на лоперамид е резултат от директната абсорбция в чревната стена. Подобно на морфина и други агонисти на (µ)-опиоидните рецептори, лоперамид увеличава транзитното време през червата като намалява пропулсивната перисталтика.

Лоперамид също повишава тонуса на аналния сфинктер и модифицира чревния транспорт на вода и електролити чрез стимулиране на абсорбцията и чрез антисекреторно действие, медиирано от антагонизма на калмодулина, свойство, което не се споделя от други опиоиди.

Антидиарейният ефект настъпва до един час след прием на 4 mg доза лоперамид. В двойно сляпо рандомизирано клинично изпитване при 56 пациенти с остра диария, получаващи лоперамид, настъпването на антидиарейно действие се наблюдава в рамките на един час след еднократна доза от 4 mg. Клиничните сравнения с други антидиарейни лекарства потвърждават това изключително бързо начало на действие на лоперамид.

Лоперамид се предлага в различни форми. Ородиспергиращите се таблетки, които се топят върху езика, са биоеквивалентни на капсулите и са предпочитани от някои пациенти, поради лесната употреба и липсата на необходимост от вода.

• Бионаличност: <2%
• Начало на действие: около 1 ч.
• максимален ефект 16-24 ч.
• Време за достигане на пикова плазмена концентрация: 2,5 часа (перорален разтвор); 5 часа (капсули)
• Плазмен полуживот: 11 ч.
• Продължителност на действието: до 3 дни

Лекарствени взаимодействия

Инхибиторите на CYP3A4 (напр. Еритромицин, флуконазол, кетоконазол, хинидин, ритонавир) могат да повишат плазмените концентрации на лоперамид. Инхибиторите на P-гликопротеин (например циклоспорин, кларитромицин, еритромицин, интраконазол, кетоконазол, хинидин, ритонавир, верапамил) могат потенциално да повишат плазмената концентрация на лоперамид. Въпреки това, при препоръчителни дози лоперамид, е малко вероятно тези взаимодействия да са клинично значими или да се проявят системни ефекти.

Дозировка и употреба

• Остра диария: обичайно се стартира с 4 mg PO
• продължете с 2 mg след всяко воднисто изхождане до 5 дни
• максимална препоръчителна доза 16 mg/24 h.

• Хронична диария: началната доза е 4 mg дневно при възрастни и 2 mg дневно при деца; тази начална доза може да бъде променена с цел постигане на 1-2 оформени изпражнения на ден, което обикновено се постига с поддържаща доза 2-12 mg дневно.

Библиография:

1. Shannon H, Lutz E. Comparison of the peripheral and central effects of the  opioid  agonists  loperamide and morphine in the formalin test in rats. Neuropharma- cology 2001;42:253e261.
2.  Van Nueten JM, Helsen L, Michiels M, Heykants JJ. Distribution of loperamide in the intestinal wall. Biochem Pharmacol 1979;28:1433e1434.
3. Ooms LA, Degryse AD, Janssen PA. Mechanisms of action of loperamide. Scand J Gastroenterol Suppl 1984;96:145e155.
4. Hallgren T, Fasth S, Delbro DS, et al. Loperamide improves anal sphincter function and continence after restorative proctocolectomy. Dig Dis Sci 1994;39: 2612e2618.
5. Dashwood MR, Sykes RM, Thomson CS. Autoradio- graphic demonstration of [3H] loperamide binding to opioid receptors  in  rat  and  human  small  intestine. Prog Clin Biol Res 1990;328:165e169.