Европейската комисия предостави условно разрешение за употреба на Rozlytrek® (entrectinib) за лечение на възрастни и педиатрични пациенти на възраст 12 и повече години със солидни тумори, експресиращи фузия в ген на невротрофните рецепторни тирозин кинази (NTRK):
- които имат локално авансирало или метастазирало заболяване, или при които е възможно хирургично лечение да доведе до тежка морбидност, и
- които не са получавали предшестващ NTRK инхибитор
- които нямат други задоволителни възможности за лечение.
Entrectinib като монотерапия е показан за лечение на нелекувани досега с инхибитори на ROS1 възрастни пациенти с ROS1-положителен, авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД).
Entrectinib е инхибитор на тропомиозин рецепторните тирозин кинази TRKA, TRKB и TRKC (кодирани от гените на невротрофната рецепторна тирозин киназа [NTRK], съответно NTRK1 NTRK2 и NTRK3), на протоонкогенната тирозин-протеин киназа ROS (ROS1) и на анапластичен лимфом киназа (ALK) с IC50 стойности от 0,1 до 2 nM. Основният активен метаболит на ентректиниб, M5, показва сходна in vitro сила на действие и активност срещу TRK, ROS1 и ALK.
Фузионните протеини, включващи домените на TRK, ROS1 или ALK киназата, определят туморогенния потенциал чрез хиперактивация на низходящите сигнални пътища, водеща до неограничена клетъчна пролиферация. Ентректиниб показва инхибиране in vitro и in vivo на ракови клетъчни линии, получени от множество туморни видове, включително подкожни и вътречерепни тумори, с NTRK, ROS1 и ALK фузионни гени.
Предшестващо лечение с други лекарства, които инхибират същите кинази, може да предизвика резистентност към entrectinib. Резистентни мутации в домена на TRK киназа, установени след преустановяване приема на ентректиниб, включват NTRK1 (G595R, G667C) и NTRK3 (G623R, G623E и G623K). Резистентни мутации в домена на ROS1 киназа, установени след преустановяване приема на ентректиниб, включват G2032R, F2004C и F2004I.
Молекулярните причини за първична резистентност към ентректиниб не са установени. Ето защо не е известно дали присъствието на съпътстващ онкогенен фактор, освен фузия в NTRK ген, повлиява ефикасността на инхибиране на TRK.
